來源丨科技行者

作者丨周周

藥物研發(fā)長久以來一直是一個(gè)耗時(shí)、昂貴且風(fēng)險(xiǎn)極高的行業(yè)，而在這個(gè)AI技術(shù)日益成熟的時(shí)代， Isomorphic Labs公司（從DeepMind分拆出來）正在試圖改變這一現(xiàn)狀。

留意到Isomorphic Labs首席AI官M(fèi)ax Jaderberg的一次訪談，他揭示了如何利用AI徹底重塑藥物發(fā)現(xiàn)，這可能會導(dǎo)致全球醫(yī)藥研發(fā)模式的根本性轉(zhuǎn)變。

Jaderberg講了這樣一個(gè)趨勢：AI系統(tǒng)有望在龐大到幾乎無法想象的分子空間中（科學(xué)家估計(jì)有10^60種可能性，遠(yuǎn)超宇宙中的原子數(shù)量）發(fā)現(xiàn)突破性藥物，他還解釋了Isomorphic Labs的“完美藥物設(shè)計(jì)系統(tǒng)”愿景，以及如何利用AI技術(shù)在這片廣袤的“分子海洋”中精準(zhǔn)導(dǎo)航。

最引人深思的是Jaderberg將藥物發(fā)現(xiàn)比作復(fù)雜的策略游戲——需要AI既精通“游戲規(guī)則”（生物化學(xué)原理），又能像聰明的“游戲玩家”那樣找到創(chuàng)新性解決方案。他引用AlphaGo著名的“第37步”作為類比——一步當(dāng)時(shí)被所有人類專家認(rèn)為錯誤但最終證明至關(guān)重要的棋著，后來卻證明是制勝關(guān)鍵。“我們可能很快就會看到AI設(shè)計(jì)出人類科學(xué)家從未想到過的藥物分子，而這些分子可能成為治療疾病的關(guān)鍵。”

Isomorphic Labs團(tuán)隊(duì)正在努力實(shí)現(xiàn)多個(gè)像AlphaFold一樣級別的科學(xué)突破，Jaderberg表示有充分理由相信，未來十年藥物研發(fā)領(lǐng)域?qū)⒂瓉矸旄驳氐淖兓?。如果他們的愿景成真，AI不僅會加速藥物研發(fā)進(jìn)程，還將從根本上改變我們理解和治療疾病的方式，為人類健康帶來前所未有的可能性。

在傳統(tǒng)制藥行業(yè)面臨轉(zhuǎn)型壓力之際，Max Jaderberg這樣將AI創(chuàng)新與醫(yī)學(xué)使命相結(jié)合的先行者，或?qū)⒁I(lǐng)全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)步入一個(gè)嶄新的時(shí)代。

參與強(qiáng)化學(xué)習(xí)的成長

在探討Isomorphic Labs的宏偉使命之前，Max首先回顧了他在深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域的職業(yè)歷程。作為DeepMind的早期成員，他參與編寫了許多開創(chuàng)性論文，包括「Capture the Flag（奪旗）」和「AlphaStar」等突破性研究。

“在DeepMind時(shí)，我接觸了各種研究方向，從早期的計(jì)算機(jī)視覺到深度生成模型。但真正吸引我的是強(qiáng)化學(xué)習(xí)，當(dāng)時(shí)DeepMind絕對是全球強(qiáng)化學(xué)習(xí)研究的中心。”Max說，“我們當(dāng)時(shí)思考的核心問題是：如何訓(xùn)練一個(gè)AI，能夠執(zhí)行任何我們想讓它做的任務(wù)。”

Max指出，當(dāng)時(shí)機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的主流范式是監(jiān)督學(xué)習(xí)，它與強(qiáng)化學(xué)習(xí)有本質(zhì)區(qū)別。在監(jiān)督學(xué)習(xí)中，你需要知道問題的答案才能訓(xùn)練模型；而在強(qiáng)化學(xué)習(xí)中，你不需要知道確切答案，只需能夠評判模型給出的答案好壞即可。

如果從AI應(yīng)用的角度思考，監(jiān)督學(xué)習(xí)適用于人類已經(jīng)擅長的領(lǐng)域，但真正的前沿在于那些人類尚未掌握或存在能力限制的領(lǐng)域——這正是強(qiáng)化學(xué)習(xí)大有可為的地方，強(qiáng)化學(xué)習(xí)不要求知道答案是什么，只需能評估答案的好壞程度，這打開了一個(gè)全新的問題領(lǐng)域。

DeepMind早期的重大突破之一，是在Atari游戲上應(yīng)用強(qiáng)化學(xué)習(xí)。而Max和團(tuán)隊(duì)的下一個(gè)挑戰(zhàn)是：如何將這種方法擴(kuò)展到更接近現(xiàn)實(shí)世界復(fù)雜問題的系統(tǒng)？

“從概念上講，我們需要從簡單的Pong和太空入侵者等游戲，過渡到真正看起來像現(xiàn)實(shí)世界問題的領(lǐng)域。我們逐步擴(kuò)展這些方法的規(guī)模，取得了驚人的進(jìn)展。”Max回憶起在研究過程中，團(tuán)隊(duì)經(jīng)常一邊訓(xùn)練AI智能體，一邊在間隙玩上一局Pong游戲，“這些經(jīng)典游戲確實(shí)很有趣。”

用游戲訓(xùn)練AI

在談到「Capture the Flag（奪旗）」和「AlphaStar」這兩個(gè)重大突破時(shí)，Max解釋了為什么選擇這些特定游戲作為研究對象。（編者注：奪旗模式（Capture the Flag） 是一種多人游戲模式，玩家需要奪取對方的旗幟并保護(hù)自己的旗幟，DeepMind用這個(gè)游戲訓(xùn)練AI學(xué)習(xí)團(tuán)隊(duì)合作和策略思維。AlphaStar是DeepMind開發(fā)的AI系統(tǒng)，是首個(gè)在《星際爭霸II》這款復(fù)雜戰(zhàn)略游戲中擊敗頂級職業(yè)玩家的AI。）

“首先，視頻游戲就像是完美封裝的世界，是可以完全被控制的小世界。”Max解釋道，“作為研究人員，我們可以隨意調(diào)整游戲設(shè)置，測試不同的AI方法，這讓游戲成為開發(fā)新AI技術(shù)的理想場所。”

隨著研究深入，簡單的Atari游戲已經(jīng)不夠用了。Max有個(gè)大膽的目標(biāo)：創(chuàng)造能適應(yīng)任何新挑戰(zhàn)的AI智能體，而不必為每個(gè)新任務(wù)重新訓(xùn)練它。

“我們想要的是這樣一種AI：訓(xùn)練一個(gè)智能體，它就能面對任何全新的任務(wù)并表現(xiàn)出色，不需要額外訓(xùn)練，這就像是要求AI具備‘舉一反三’的能力。要做到這一點(diǎn)，你需要用大量不同類型的任務(wù)來訓(xùn)練它。在強(qiáng)化學(xué)習(xí)中，訓(xùn)練數(shù)據(jù)不是圖片或文字，而是各種各樣的任務(wù)本身。”

團(tuán)隊(duì)最初嘗試手動創(chuàng)建各種小游戲和虛擬世界來訓(xùn)練AI，但很快就遇到了瓶頸——人類的創(chuàng)造力有限。

“這就是多人游戲的神奇之處，”Max說，“一旦從單人游戲轉(zhuǎn)向多人游戲，情況就完全不同了。不僅僅是AI在玩，還有其他玩家參與其中。每個(gè)不同的對手、每種不同的策略都會從根本上改變游戲性質(zhì)和AI的目標(biāo)。”也就是說，多人游戲和多智能體系統(tǒng)提供了智能體可能遇到的任務(wù)多樣性，而這種多樣性是由于其他玩家的存在。

他用國際象棋舉例：“為什么人們數(shù)百年來一直癡迷于國際象棋？為什么職業(yè)棋手每天仍然興致勃勃地下棋？表面上看是同一個(gè)游戲，但實(shí)際上每次面對不同的對手，游戲本質(zhì)上就完全不同了。”

“Capture the Flag（奪旗）”是團(tuán)隊(duì)首次利用多人游戲來拓展AI能力的嘗試，它證明AI可以在復(fù)雜的多人第一人稱游戲中達(dá)到人類水平。而“AlphaStar”模式則代表了更高難度的挑戰(zhàn)。

當(dāng)被問到這些早期理念如今在語言模型中的應(yīng)用時(shí)，Max欣慰地表示：“看到7年前我們只能討論的基礎(chǔ)概念，如今在大語言模型中發(fā)揮如此重要的作用，真的很令人滿足。當(dāng)時(shí)我們只敢夢想的性能，現(xiàn)在已經(jīng)變成了現(xiàn)實(shí)。”

從趣味性AI系統(tǒng)，到解決真實(shí)世界難題

Max講述了他如何從開發(fā)“趣味性AI系統(tǒng)”逐漸轉(zhuǎn)向“解決真實(shí)世界難題”的經(jīng)歷，特別是在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的突破。

“我沉迷于深度學(xué)習(xí)已經(jīng)10多年了，這個(gè)領(lǐng)域最讓我著迷的是，那些基礎(chǔ)的核心概念就像樂高積木一樣，可以奇妙地應(yīng)用到完全不同的領(lǐng)域。無論是2012年的計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)，還是早期的生成式AI，再到語言和強(qiáng)化學(xué)習(xí)，它們都用著同樣的基礎(chǔ)構(gòu)件。”

Max不斷發(fā)現(xiàn)一個(gè)規(guī)律：只要結(jié)合這些基本概念、聚集優(yōu)秀人才、再加上足夠的計(jì)算資源，就能解決那些看似遙不可及的難題。

“我一次又一次地看到，當(dāng)我們拿著這些關(guān)鍵技術(shù)，組建一支像‘頂級廚師’一樣精通如何混搭這些技術(shù)的團(tuán)隊(duì)，去挑戰(zhàn)真正困難的問題時(shí)——那些你在會議上聽到行業(yè)專家說‘至少還需要10年’的問題，我心里卻知道‘我們基本上已經(jīng)解決了’。”

“我一直都想看到這些技術(shù)真正應(yīng)用到現(xiàn)實(shí)生活中，帶來積極的變革。現(xiàn)在，這個(gè)時(shí)機(jī)終于成熟了。”

Max與DeepMind創(chuàng)始人兼CEO Demis Hassabis的合作已經(jīng)持續(xù)了十年。他們的公司Vision Factory和DeepMind都在2014年左右被谷歌收購，此后兩人便開始共事。Max分享了與這位他稱為“我們這個(gè)時(shí)代最偉大的科學(xué)家、技術(shù)專家和創(chuàng)業(yè)者之一”的合作經(jīng)歷。

“Demis真的是個(gè)非常了不起的人，一個(gè)真正有遠(yuǎn)見的人。他的感染力超強(qiáng)，只要聊五分鐘，你就能感受到他宏大的愿景和實(shí)現(xiàn)這些愿景的緊迫感。他有本事給一群非常聰明的人注入巨大的能量，讓大家看到眼前困難之外的可能性。”

Max舉了個(gè)生動的例子：“我記得在DeepMind早期辦公室的大廳里，我們正在慶祝發(fā)表了公司的第一篇《自然》雜志論文。當(dāng)時(shí)Demis說，‘這實(shí)際上只是我們要發(fā)表的幾十篇《自然》論文中的第一篇。’那時(shí)候，這差不多是第一篇登上《自然》的機(jī)器學(xué)習(xí)研究——關(guān)于AI玩Atari游戲的論文。幾十篇《自然》論文的目標(biāo)聽起來簡直不可思議。他甚至說，‘而且我們會因此贏得諾貝爾獎。’那是10年前的事了。”結(jié)果他真的在2024年拿到了諾獎。

“Demis有一種我稱之為‘前瞻性思維’的能力，可能是因?yàn)樗聡H象棋的經(jīng)驗(yàn)，他總是在展望未來，思考現(xiàn)在需要采取哪些步驟才能達(dá)到那個(gè)宏大目標(biāo)。”

Isomorphic Labs愿景：開發(fā)一個(gè)通用的AI藥物設(shè)計(jì)引擎

談到Isomorphic Labs的使命，Max用簡單但充滿激情的語言描述了他們的愿景：利用AI徹底改變我們發(fā)現(xiàn)和開發(fā)藥物的方式。

“在Isomorphic，我們的目標(biāo)非常大膽——我們想要解決所有疾??！我們正在打造的AI技術(shù)將徹底改變兩件事：一是我們理解生物世界的方式；二是我們設(shè)計(jì)化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)生物機(jī)制的能力。”

“想象這樣一個(gè)未來：我們能夠應(yīng)對任何疾病，AI不僅幫我們發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造和設(shè)計(jì)新的治療方法，還能讓我們真正看懂生物世界的運(yùn)作方式——我們的細(xì)胞是怎么工作的，疾病的真正原因是什么，從而找到全新的治療途徑。”

Max強(qiáng)調(diào)，Isomorphic從創(chuàng)立之初就懷揣這個(gè)宏大夢想。他們不是專注于某一種特定疾病或某個(gè)特定靶點(diǎn)，而是致力于創(chuàng)建一個(gè)通用的“AI藥物設(shè)計(jì)引擎”，可以應(yīng)用于任何靶點(diǎn)、任何類型的疾病。

當(dāng)被問到如何從一開始就建立這種通用性時(shí)，Max解釋了Isomorphic與傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)AI的根本區(qū)別。

“目前藥物設(shè)計(jì)中的AI應(yīng)用，有很多使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型的例子，大多是我稱之為‘第一代’或’局部模型‘。這些模型通常只有特定靶點(diǎn)的數(shù)據(jù)，或者只了解特定分子類別的行為數(shù)據(jù)。你用一個(gè)小型AI模型來學(xué)習(xí)這些有限的數(shù)據(jù)，幫你做一些預(yù)測，指導(dǎo)下一步設(shè)計(jì)。”

“我們的方法完全不同。從第一天起，我們就致力于創(chuàng)建能夠適用于整個(gè)化學(xué)領(lǐng)域和各種靶點(diǎn)的模型。AlphaFold就是一個(gè)很好的例子——這個(gè)模型可以應(yīng)用于任何蛋白質(zhì)，可以處理任何你能想到的小分子，而且不需要額外調(diào)整，不需要任何專門的數(shù)據(jù)。”

這種通用性徹底改變了科學(xué)家使用這些工具的方式。在Isomorphic的每個(gè)研究項(xiàng)目中，他們都堅(jiān)持這一理念：開發(fā)能應(yīng)用于任何靶點(diǎn)、任何疾病機(jī)制的通用模型。

就像一把能開各種鎖的萬能鑰匙，而不是為每把鎖單獨(dú)打造鑰匙，Isomorphic的AI系統(tǒng)旨在成為藥物研發(fā)的通用解決方案。

挑戰(zhàn)：我們還需要“半打”AlphaFold突破

Max首次透露，要實(shí)現(xiàn)他們夢想中的革命性藥物設(shè)計(jì)系統(tǒng)，還需要幾項(xiàng)和AlphaFold同等級的科學(xué)突破。

AlphaFold是理解生物分子結(jié)構(gòu)的一項(xiàng)重大突破。AlphaFold 2讓我們能看清蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，而AlphaFold 3則讓我們能看清蛋白質(zhì)與藥物分子、DNA和RNA是如何相互作用的。這是巨大的進(jìn)步，讓我們能夠以實(shí)驗(yàn)級的準(zhǔn)確度理解生物化學(xué)的核心原理。

“說實(shí)話，我認(rèn)為我們可能還需要5-6個(gè)類似的突破——在生物學(xué)和化學(xué)的其他關(guān)鍵領(lǐng)域達(dá)到實(shí)驗(yàn)級準(zhǔn)確性的突破——才能真正變革藥物設(shè)計(jì)。因?yàn)樗幬镌O(shè)計(jì)極其復(fù)雜，不僅僅是了解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，也不僅僅是設(shè)計(jì)能以特定方式影響蛋白質(zhì)的分子。”

“理想的藥物需要很多條件：你希望這個(gè)分子能做成藥片方便服用，能在體內(nèi)被正確吸收，能到達(dá)目標(biāo)器官和細(xì)胞，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，還不能被肝臟過快分解掉。作為藥物設(shè)計(jì)師，你需要考慮許多復(fù)雜因素，每一個(gè)因素都需要像AlphaFold那樣的突破性進(jìn)展。”

AlphaFold 3是一項(xiàng)真正開創(chuàng)性的突破，它讓我們從僅能看清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)步到現(xiàn)在能夠模擬所有分子及其相互作用。Max用通俗的語言解釋了這一進(jìn)展的意義：

AlphaFold 2是讓我們看清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的重大突破。后來又有了AlphaFold 2 Multimer，讓我們不僅能看清單個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，還能理解多個(gè)蛋白質(zhì)如何組合在一起形成復(fù)合物，這幫助我們解答了許多生物學(xué)難題。

但要設(shè)計(jì)治療藥物，還有一大步要跨越。許多常見藥物屬于“小分子”類別，它們不是蛋白質(zhì)，比如咖啡因或撲熱息痛，通?？梢宰龀伤幤韵氯?。這些小分子藥物的工作原理是，它們進(jìn)入細(xì)胞后會粘附在特定蛋白質(zhì)上。

蛋白質(zhì)是生命的基本構(gòu)件，它們通過與其他蛋白質(zhì)相互作用形成“分子機(jī)器”。想象一下，如果有另一個(gè)分子——你的藥物——附著在蛋白質(zhì)上，它可能會干擾該蛋白質(zhì)與其他蛋白質(zhì)的正常相互作用，從而調(diào)節(jié)該蛋白質(zhì)的功能。這就是藥物設(shè)計(jì)和治療藥物工作的本質(zhì)。

作為化學(xué)家或藥物設(shè)計(jì)師，你的工作是設(shè)計(jì)一個(gè)小分子，它會附著在特定蛋白質(zhì)上，改變或增強(qiáng)其正常功能。了解這個(gè)小分子如何與蛋白質(zhì)互動非常重要——它們形成什么樣的結(jié)構(gòu)？有哪些物理互動？

“這就是啟發(fā)AlphaFold 3創(chuàng)建的原因——現(xiàn)在我們有了一個(gè)模型，不僅能預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，還能預(yù)測蛋白質(zhì)如何與小分子、DNA和RNA等基本生物分子相互作用。這基本上讓我們能夠看清藥物設(shè)計(jì)的核心部分。”

“AlphaFold 3非常準(zhǔn)確，讓我們可以完全在計(jì)算機(jī)上回答這些問題，而以前你必須去實(shí)驗(yàn)室，花上六個(gè)月甚至幾年，親手結(jié)晶這些物質(zhì)才能看清它們，有時(shí)甚至根本無法做到?，F(xiàn)在在Isomorphic，我們的藥物設(shè)計(jì)師只需坐在電腦前，通過網(wǎng)頁界面就能理解設(shè)計(jì)變化及其影響。”

當(dāng)被問到訓(xùn)練AlphaFold 3面臨的挑戰(zhàn)以及為什么選擇擴(kuò)散模型時(shí)，Max用簡單的語言解釋了這個(gè)復(fù)雜問題。

“我們面臨的一個(gè)最有趣的難題是：如何讓AlphaFold從只認(rèn)識蛋白質(zhì)擴(kuò)展到認(rèn)識DNA、RNA和小分子藥物。”

首先，我們需要解決如何‘標(biāo)記’這些不同類型的分子。對DNA和RNA來說比較簡單，我們可以按照它們的基本單位（堿基）來標(biāo)記。但對小分子藥物，我們嘗試了很多不同的方法，最后發(fā)現(xiàn)直接到原子級別的標(biāo)記效果最好。

然后，預(yù)測這種混合分子結(jié)構(gòu)。我們不能用AlphaFold 2相同的框架，這時(shí)擴(kuò)散模型就派上了大用場。我們可以單獨(dú)模擬每個(gè)原子及其在三維空間中的位置，讓擴(kuò)散模型生成這些3D坐標(biāo)，同時(shí)使用我們的標(biāo)記方式來引導(dǎo)這個(gè)過程。

“這是一個(gè)巨大的突破。尤其是在小分子-蛋白質(zhì)相互作用準(zhǔn)確性方面，我們?nèi)〉昧孙w躍性進(jìn)展，這真正為整個(gè)項(xiàng)目打開了大門。”

尋找“藥物設(shè)計(jì)圣杯模型”與“智能科學(xué)助手“

Max描述了他所說的“藥物設(shè)計(jì)圣杯模型”和“科學(xué)智能體”的概念，這是Isomorphic Labs愿景的核心。

“我們一直在追求的一些研究方向，比如預(yù)測分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，以及這些生物分子如何相互作用并隨時(shí)間演變，這些真的是藥物設(shè)計(jì)中的‘終極問題’。我們已經(jīng)取得了令人難以置信的突破，徹底改變了我們在Isomorphic內(nèi)部設(shè)計(jì)藥物的方式。”

但Max指出，即使創(chuàng)造了世界上最好的預(yù)測模型，也不足以完全解決藥物設(shè)計(jì)問題。

“有一個(gè)數(shù)字：10^60，這可能是所有可能的類藥物分子的數(shù)量。就算我們把這個(gè)數(shù)字減少20個(gè)量級，得到10^40，這仍然是個(gè)巨大的數(shù)字。即使你有世界上最好的預(yù)測模型，能篩選10億個(gè)不同的分子（10^9），我們?nèi)匀挥?0^31個(gè)分子沒有探索。”

“所以，即使有最好的預(yù)測模型，我們也只是觸及了應(yīng)該探索的分子空間的表面。這就是為什么我們需要超越預(yù)測模型，需要能夠自動生成分子的模型，需要能夠在這個(gè)10^40到10^60龐大空間中智能導(dǎo)航的‘智能體’。”

Max用一個(gè)簡單的比喻解釋：“分子設(shè)計(jì)更像圍棋而不是國際象棋。和國際象棋不同，我們不可能計(jì)算出圍棋中所有可能的走法。同樣，我們不可能枚舉出所有可能的分子設(shè)計(jì)。這就是生成模型的用武之地——利用能自動創(chuàng)造分子的模型、智能搜索技術(shù)、和這些驚人預(yù)測能力的智能體，真正打開整個(gè)分子宇宙。”

“令人驚訝的是，即使沒有AI，人類科學(xué)家也已經(jīng)在這個(gè)10^60或10^40的空間中找到了一些有效藥物。這表明可能存在很多‘重復(fù)解’，很多潛在的可行設(shè)計(jì)。對于特定疾病或特定靶點(diǎn)，應(yīng)該存在多種設(shè)計(jì)方案，它們都能成為良好的治療藥物。”

Max將這種方法與他的游戲AI背景聯(lián)系起來：“我們必須創(chuàng)建我們的「世界模型」，我們的生化世界模型，我們的生物世界模型。但我們不止步于此，還需要創(chuàng)建能夠自動探索的智能體和生成模型。如何在這個(gè)龐大的化學(xué)空間中找到那些珍貴的‘針’——那些可能改變數(shù)百萬人生命的藥物。”

AI在生物學(xué)中的三大支柱：數(shù)據(jù)、計(jì)算與算法

談到數(shù)據(jù)、計(jì)算和算法的重要性時(shí)，Max回應(yīng)了Demis在一次采訪中說的“我們在生物學(xué)方面并不受數(shù)據(jù)限制”這一觀點(diǎn)。

“無論你在機(jī)器學(xué)習(xí)的哪個(gè)領(lǐng)域工作，你總會感覺數(shù)據(jù)不夠用。我理解Demis的意思是，數(shù)據(jù)不是真正卡住我們的瓶頸，我們可以利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)和我們能自己創(chuàng)造的數(shù)據(jù)取得很大進(jìn)展。我們不必等50年，讓世界產(chǎn)生足夠的數(shù)據(jù)才能做出影響，完全不是這樣。”

“有些領(lǐng)域的數(shù)據(jù)其實(shí)已經(jīng)存在多年了，我們現(xiàn)在能取得比以往好得多的成果。但這并不是說生物學(xué)領(lǐng)域沒有數(shù)據(jù)機(jī)會。思考‘我們應(yīng)該創(chuàng)造什么樣的數(shù)據(jù)’將是我們繼續(xù)開發(fā)這些模型和系統(tǒng)的重要部分。”

“我認(rèn)為，為生物學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)專門設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)其實(shí)還沒有被創(chuàng)造出來。雖然有很多歷史數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)不是為訓(xùn)練AI而收集的。當(dāng)你思考如何專門為訓(xùn)練模型創(chuàng)造數(shù)據(jù)時(shí)，你的思路與過去科學(xué)家收集數(shù)據(jù)的方式完全不同。這里有很大的創(chuàng)新機(jī)會。”

當(dāng)被問到目前缺少什么類型的數(shù)據(jù)以及是否需要合成數(shù)據(jù)（人造數(shù)據(jù)）時(shí)，Max表示他一直是合成數(shù)據(jù)的堅(jiān)定支持者。

“從我職業(yè)生涯開始，我就一直看好人造數(shù)據(jù)。在我的博士研究中，我曾經(jīng)生成人造文本數(shù)據(jù)，來克服我只能訪問幾千張圖像而谷歌有數(shù)百萬張圖像的局限。在化學(xué)領(lǐng)域，我們也面臨類似情況。”

“幸運(yùn)的是，我們對物理有很好的理論基礎(chǔ)。我們對量子化學(xué)和量子力學(xué)有相當(dāng)了解，可以創(chuàng)建計(jì)算機(jī)模擬。我們可以簡化這些理論，創(chuàng)建更高效的分子動力學(xué)模擬。這為生成大量人造數(shù)據(jù)提供了基礎(chǔ)。再加上AI生成模型本身，我們可以創(chuàng)造新數(shù)據(jù)，并使用評分系統(tǒng)來提高這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量。”

但Max指出，一個(gè)重大的未開發(fā)領(lǐng)域是“活體數(shù)據(jù)”（in-vivo data）——通常需要在活的動物如小鼠或大鼠身上測量的數(shù)據(jù)。“對于活體數(shù)據(jù)，雖然有一些歷史記錄，但你不能輕易地大量生成，實(shí)際上有些根本無法在實(shí)驗(yàn)室外生成。這里存在利用新的數(shù)據(jù)生成技術(shù)的重大機(jī)會。有些杰出的研究者正在開發(fā)‘芯片上的微器官（organoids on a chip）’等技術(shù)——這些方法開始測量你通常需要在真實(shí)動物身上才能測量的東西，但完全在芯片上進(jìn)行。”

“我相信在生物學(xué)和化學(xué)的數(shù)據(jù)生成技術(shù)方面，會有一系列全新的突破，這將徹底改變我們模擬生命世界的方式。”

如何組建未來的藥物開發(fā)團(tuán)隊(duì)

Max分享了他如何組建一個(gè)集合AI、化學(xué)和生物學(xué)等多領(lǐng)域頂尖人才的團(tuán)隊(duì)，以及如何引入新思想挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀念。

“AI藥物設(shè)計(jì)這個(gè)領(lǐng)域其實(shí)很新，所以想找到既精通藥物設(shè)計(jì)又是機(jī)器學(xué)習(xí)專家的人幾乎是不可能的，僅僅因?yàn)檫@兩個(gè)領(lǐng)域交叉的時(shí)間還不夠長。”

“我相信Isomorphic實(shí)際上正在培養(yǎng)一個(gè)全新的科學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)槲覀冇羞@些真正生活在這個(gè)交叉點(diǎn)上的人。但因?yàn)槲覀儫o法直接招聘到這樣的復(fù)合型人才，我的策略是：把藥物設(shè)計(jì)和藥物化學(xué)的專家與機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)的專家聚到一起，讓這些出色的人并肩工作。”

“單純讓這些優(yōu)秀的人在各自獨(dú)立的團(tuán)隊(duì)中工作是不夠的。我們需要讓大家真正坐在一起，學(xué)會理解對方的‘語言’，帶著極大的同理心和好奇心去了解這門新科學(xué)，在自己的領(lǐng)域中建立新的直覺。”

Max指出，在招聘機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家和工程師時(shí)，團(tuán)隊(duì)中60-80%的人在加入前對化學(xué)或生物學(xué)幾乎一無所知，但這實(shí)際上可能是一種優(yōu)勢。

“這種‘不懂’反而可能是一種財(cái)富，因?yàn)槟氵M(jìn)入時(shí)帶著一種‘天真’的視角。只要你保持好奇心，敢于問那些看似‘愚蠢’的問題，這讓我們能夠從第一性原理思考問題。它幾乎讓我們突破了過去經(jīng)驗(yàn)的教條和人們傳統(tǒng)上處理這些問題的方式。我們可以從零開始思考。這正是我們創(chuàng)造研究突破的思維方式。”

展望：藥物設(shè)計(jì)的“GPT-3時(shí)刻”，更像是AlphaGo的“第37步”

當(dāng)被問到AlphaFold未來的發(fā)展方向時(shí)，Max用簡單的話表達(dá)了他對完全解決分子結(jié)構(gòu)預(yù)測的期望。

“我認(rèn)為AlphaFold 3是朝這個(gè)方向邁出的重要一步，是一個(gè)重大突破，但它還不是100%準(zhǔn)確。在這個(gè)領(lǐng)域，100%準(zhǔn)確到底意味著什么？科學(xué)就是這樣，當(dāng)你開始突破邊界時(shí)，你會發(fā)現(xiàn)一個(gè)問題往往會引出更多的問題。這正是科學(xué)令人上癮的部分。”

“AlphaFold 3就是一個(gè)很好的例子，當(dāng)你開始擁有這些能力時(shí)，你會發(fā)現(xiàn)其實(shí)還有更深層次的問題等待解決。更好、更準(zhǔn)確地理解結(jié)構(gòu)當(dāng)然很重要，但這不僅僅關(guān)于靜態(tài)結(jié)構(gòu)。AlphaFold 3模擬的是晶體結(jié)構(gòu)，這些基本上是分子被凍結(jié)在某一刻的樣子。但實(shí)際上，我們體內(nèi)沒有這種晶體，這些分子在溶液中是活動的，它們在不斷移動，是動態(tài)的。所以，理解這些系統(tǒng)的動態(tài)變化可能也非常重要。”

當(dāng)被問到AI在生物學(xué)領(lǐng)域的“GPT-3時(shí)刻”會是什么樣子以及何時(shí)到來時(shí)，Max給出了引人深思的回答。

“GPT-3本質(zhì)上是一個(gè)生成模型，是一個(gè)能創(chuàng)造文本的模型。對我來說，GPT-3時(shí)刻是當(dāng)這類模型跨越了一條界線——從‘我們有文本生成模型，它們能產(chǎn)出一些看起來像人類寫的東西，但不太像’到’哇，這真的看起來像是人寫的‘。GPT-3是第一個(gè)讓人有這種感覺的模型。”

“簡單來說，一個(gè)好的生成模型能夠重現(xiàn)它從訓(xùn)練數(shù)據(jù)中學(xué)到的世界樣貌。當(dāng)我把這個(gè)概念應(yīng)用到生物學(xué)時(shí)，你可以想象在’GPT-3時(shí)刻‘，這些生成模型開始能夠重現(xiàn)現(xiàn)實(shí)世界。這非常令人興奮，因?yàn)檫@意味著這些模型可以輸出真實(shí)存在于世界上的東西——我們可以驗(yàn)證它，甚至發(fā)現(xiàn)世界上已存在但我們不知道的新事物——或者它們可以創(chuàng)造出理論上可以存在的東西，我們可以制造出來并在現(xiàn)實(shí)世界中使用。”

但Max認(rèn)為，生物學(xué)領(lǐng)域的“GPT-3時(shí)刻”可能不會像語言模型那樣容易辨認(rèn)，而更像AlphaGo的“第37步”。

“語言是人類發(fā)明的，所以當(dāng)AI生成人類水平的文字時(shí)，我們能理解和欣賞它。但在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域，很多問題連人類自己都難以完全理解。所以當(dāng)我們達(dá)到‘GPT-3時(shí)刻’時(shí)，它可能不會像GPT-3那樣顯而易見，而更像是AlphaGo的‘第37步’——我們開始看到一些超出人類理解范圍但確實(shí)在物理世界中有效的東西——這將讓人震驚。”

“事實(shí)上，我們已經(jīng)開始在內(nèi)部看到這種情況了。有時(shí)候我們的AI模型會創(chuàng)造出一些設(shè)計(jì)，讓人類藥物設(shè)計(jì)師說‘我不太確定這個(gè)設(shè)計(jì)好不好，我更喜歡那個(gè)設(shè)計(jì)’。但當(dāng)你在實(shí)驗(yàn)室中測試它時(shí)，發(fā)現(xiàn)AI是對的，而人類專家是錯的。”

Max特別強(qiáng)調(diào)了AlphaGo的“第37步”這個(gè)比喻的重要性，這是AlphaGo與圍棋世界冠軍李世石對弈時(shí)的一步棋。

“這是比賽中的第37步棋，它震驚了世界，震驚了整個(gè)圍棋界，因?yàn)樗鼘θ祟悂碚f是不可解釋的，它看起來像是一個(gè)錯誤，在圍棋幾千年的歷史中，沒有人下過這樣的一步棋。但隨著比賽的進(jìn)行，這步棋被證明是關(guān)鍵的一步，最終幫助AlphaGo在那場比賽中戰(zhàn)勝了李世石。”

“我們將會看到越來越多這樣的情況——AI模型做出人類難以理解但卻非常有效的決策，特別是當(dāng)我們把它們應(yīng)用到像化學(xué)和生物學(xué)這樣人類本能理解有限的領(lǐng)域時(shí)。”

從實(shí)驗(yàn)室到臨床，還有多久？

當(dāng)被問到什么時(shí)候會看到第一個(gè)AI設(shè)計(jì)的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)，Max表示他們在藥物設(shè)計(jì)項(xiàng)目上已經(jīng)取得了令人驚訝的進(jìn)展。

“現(xiàn)在我在思考的是，當(dāng)我們開始把這些AI設(shè)計(jì)的分子送入臨床階段時(shí)，我們該如何參與臨床開發(fā)過程，好讓這些藥物盡可能快速、安全地送到需要它們的人手中，因?yàn)槭澜缟嫌刑辔吹玫綕M足的醫(yī)療需求。”

“我們正在探索與藥監(jiān)局打交道的新方法，以及如何更好地利用我們的預(yù)測模型。這些模型不僅能預(yù)測藥物對疾病的作用，還能預(yù)測它如何與身體其他部分互動，可能會引起哪些副作用。”

“我相信會有很多機(jī)會讓這個(gè)過程變得更簡單、更快速。甚至可能徹底改變我們對人體臨床試驗(yàn)的看法，因?yàn)槲覀兊腁I模型能更快、更精準(zhǔn)地設(shè)計(jì)分子，并且對這些分子的工作原理有更深入的理解。”

雖然如此，Max也坦率地承認(rèn)，整個(gè)行業(yè)還有很長的路要走，才能真正弄清楚AI將如何徹底改變藥物研發(fā)流程。

最后，Max被問到隨著Isomorphic的成功以及整個(gè)AI藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的發(fā)展，傳統(tǒng)制藥行業(yè)會發(fā)生什么變化時(shí)，他說：“我相信五年后，沒有人會在不使用AI的情況下設(shè)計(jì)藥物。這是不可避免的，這就像想在不用數(shù)學(xué)的情況下做科學(xué)研究一樣不可能。AI將成為生物學(xué)和化學(xué)研究的基礎(chǔ)工具，它在Isomorphic已經(jīng)是這樣了，未來每個(gè)人都會用它。”

“所以，問題不會是‘是傳統(tǒng)制藥還是AI’，而是兩者將融為一體，整個(gè)行業(yè)都會適應(yīng)這一變化。”