Carmen Sandi回憶起自己當(dāng)初的懷疑。作為瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的行為神經(jīng)科學(xué)家，她一直有種預(yù)感，即關(guān)鍵神經(jīng)回路內(nèi)部的活動可能正是產(chǎn)生焦慮情緒的關(guān)鍵，而這明顯超出了大腦細(xì)胞及其之間突觸聯(lián)系的范圍。她于2013年開始的相關(guān)實驗表明，參與焦慮相關(guān)行為的神經(jīng)元確實會表現(xiàn)出異常：其線粒體（常被描述為細(xì)胞能量發(fā)電廠的細(xì)胞器）狀態(tài)不正常，其能量生產(chǎn)能力遠(yuǎn)低于健康水平。

這些結(jié)果表明，線粒體可能參與了動物的應(yīng)激相關(guān)癥狀。但這一思路與當(dāng)時大部分神經(jīng)科學(xué)家所抱持的“大腦以神經(jīng)突觸為中心”的研究方向背道而馳。對于Sandi的觀點——焦慮個體（至少在大鼠體內(nèi)）中的關(guān)鍵神經(jīng)元內(nèi)部線粒體會引發(fā)癥狀，很多同事表示難以接受。

Sandi表示，“每當(dāng)我拿出相關(guān)數(shù)據(jù)，同事們都會說「想法很有趣，但你肯定搞錯了」。”

▲ 圖：洛桑瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院行為神經(jīng)科學(xué)家Carmen Sandi懷疑，細(xì)胞供能不足導(dǎo)致焦慮癥患者缺乏生活動力。

然而過去十年里，越來越多的科學(xué)家加入她的行列，希望探索線粒體在維持人體健康之外，是否還左右著人類的心理健康狀態(tài)。他們還深入探討，線粒體是否會影響人們在壓力癥、焦慮癥乃至抑郁癥方面的反應(yīng)。

盡管目前大部分證據(jù)較粗淺，但已經(jīng)足夠證明這些負(fù)面情緒與線粒體之間的實質(zhì)性關(guān)聯(lián)。線粒體似乎確實對壓力反應(yīng)有著重要影響，其既是壓力反應(yīng)的介質(zhì)，又是壓力反應(yīng)的損害目標(biāo)。從事此研究的一部分研究人員認(rèn)為，壓力反應(yīng)甚至很像線粒體在與體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)之間進(jìn)行交互時產(chǎn)生的一種協(xié)調(diào)效應(yīng)。

來自哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的Martin Picard（他的實驗室也協(xié)助開展了這項研究）表示，“我認(rèn)為線粒體的作用被低估了?，F(xiàn)在，科學(xué)家們可以探索這種細(xì)胞器的重要意義，及其可能對未來的治療思路產(chǎn)生怎樣的影響。”

▲ 圖為哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心研究員Martin Picard，他領(lǐng)導(dǎo)的實驗室，專門研究線粒體與心理生物學(xué)現(xiàn)象之間的關(guān)系。

線粒體與心理健康

線粒體是復(fù)雜（真核）細(xì)胞內(nèi)的一種微小結(jié)構(gòu)，可制造三磷酸腺苷（簡稱ATP，是大多數(shù)代謝過程中的化學(xué)燃料）。加拿大維多利亞大學(xué)研究副主任Lisa Kalynchuk表示，“ATP是一種能量形式，能夠保證活細(xì)胞在生存狀態(tài)下發(fā)揮既有作用。”這種細(xì)胞器是古老入侵者——即共生細(xì)菌——遺留下的殘余物。這些共生細(xì)菌約從20億年前開始與宿主細(xì)胞相融合，專門負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量。順帶一提，線粒體中攜帶的DNA極少，只有37個基因，攜帶量遠(yuǎn)低于任何其他活細(xì)胞成分。

將線粒體與疾病聯(lián)系起來的思路，最早出現(xiàn)在1975年。當(dāng)時，耶魯大學(xué)的Douglas Wallace及其同事描述了線粒體DNA與遺傳疾病之間的關(guān)聯(lián)。到上世紀(jì)九十年代，研究人員將線粒體DNA突變與其他多種情況聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)每5000人中就有1人患有遺傳性線粒體疾病，后果可能包括糖尿病、視力與聽力問題、學(xué)習(xí)困難癥及其他疾病。不過直到最近十年左右，科學(xué)家們才真正開始探索線粒體在心理健康與幸福感方面的作用，特別是在壓力癥、焦慮癥與抑郁癥領(lǐng)域。

Sandi的想法源自直覺，她認(rèn)為線粒體可能會改變某些腦部回路的運作方式。盡管大腦僅占成年人體重的約2%，但卻會消耗掉人體攝入的全部氧氣中的20%。她假設(shè)，關(guān)鍵神經(jīng)回路中細(xì)胞產(chǎn)能不足，可能導(dǎo)致焦慮癥患者缺乏動力并感到自卑。

Sandi嘗試讓實驗小鼠加入社會等級體系，并發(fā)現(xiàn)焦慮程度較低的動物更有可能獲得優(yōu)勢地位。進(jìn)一步研究表明，對于這些焦慮程度較低的動物，其伏隔核中的線粒體往往能力更強(qiáng)——伏隔核正是大腦當(dāng)中負(fù)責(zé)實現(xiàn)激勵行為與努力的重要組成部分。

其他實驗室研究也進(jìn)一步揭示了壓力與線粒體之間的聯(lián)系。2018年，Picard與今年年初去世的壓力研究先驅(qū)Bruce McEwen發(fā)表了一項對23項線粒體及焦慮癥研究結(jié)果的綜述，提到其中19項研究表明“心理壓力會對線粒體產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響”，而其他4項也體現(xiàn)出壓力之下線粒體在大小或功能層面出現(xiàn)了反應(yīng)。

柏林自然歷史博物館的Anke Hoffmann與德國普朗克精神病學(xué)研究所的Dietmar Spengler于2018年發(fā)表一篇論文，通過證據(jù)匯總表明，線粒體可以介導(dǎo)大腦對初期生活壓力產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)及功能性反應(yīng)，并在此過程中充當(dāng)“亞細(xì)胞底物”。線粒體功能與心理健康之間的實驗證據(jù)仍然處于實驗性階段，而且存在嚴(yán)重的局限性，但卻足以吸引更多科學(xué)家深入研究。

線粒體間的對話

仍有一個謎團(tuán)在于，線粒體在壓力下會發(fā)生哪些變化。Picard就此猜測：壓力會觸發(fā)腎上腺細(xì)胞釋放皮質(zhì)醇激素，線粒體的變化也由此開始。在細(xì)胞中，線粒體（配合另一種細(xì)胞器，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）將把膽固醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇，以合成激素，隨后皮質(zhì)醇會通過血液傳遍全身。專門的受體將把皮質(zhì)醇帶入細(xì)胞核，在其中激活約1000個基因，幫助細(xì)胞為“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)做好準(zhǔn)備。但也有受體將部分皮質(zhì)醇運送至線粒體內(nèi)，在那里皮質(zhì)醇與線粒體DNA相互作用，從而使能量生產(chǎn)更加有效。

其實，腎上腺中的線粒體會產(chǎn)生應(yīng)激激素，這部分應(yīng)激激素會傳遞到身體各處的其他線粒體，從而產(chǎn)生整體的應(yīng)激反應(yīng)。Picard表示，“這種反應(yīng)在不同器官之間創(chuàng)造了一種美麗的線粒體交流，但這種交流的方式還未被廣泛討論與探究。”

▲ 圖：線粒體是如何產(chǎn)生應(yīng)激激素的。

當(dāng)線粒體響應(yīng)這些信號進(jìn)行調(diào)整時，它們可能會改變形狀，從豆?fàn)罱Y(jié)構(gòu)變?yōu)榧?xì)長的面條狀結(jié)構(gòu)，并彼此分裂或融合而改變形狀。這種融合及裂變過程可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡。Picard將這種現(xiàn)象比喻為「社交孤立」——當(dāng)線粒體之間無法彼此對話時，情況會更糟。

要想確定壓力如何影響腦細(xì)胞中的線粒體，就必然會給動物帶來嚴(yán)重痛苦，這顯然不可能進(jìn)行人體實驗。但少數(shù)新的探究方法，為我們帶來了破解謎團(tuán)的重要線索。

其中一項重要研究源自2019年的心理神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)實驗，由Picard實驗室博士后研究員Caroline Trumpff領(lǐng)導(dǎo)。她和她的合作者，匹茲堡大學(xué)的Anna Marsland與Brett Kaufman，研究了健康中年人的一小部分細(xì)胞樣本，并發(fā)現(xiàn)急性心理壓力與漂浮在細(xì)胞之外的線粒體DNA的快速激增之間存在關(guān)聯(lián)。此類線粒體DNA片段，通常會在與傷害或疾病相關(guān)的破壞性情況下釋放，且男性的嚴(yán)重程度高于女性。

對這種“與壓力相關(guān)的線粒體損傷的發(fā)生方式”的研究工作仍在進(jìn)行中。Sandi表示，一種可能的解釋是，線粒體對壓力產(chǎn)生了過度反應(yīng)，并導(dǎo)致其產(chǎn)生了過量活性氧分子——這種分子對細(xì)胞具有毒性。

▲ 圖：線粒體可以相互連接、相互融合，并根據(jù)細(xì)胞的需要與環(huán)境信號相互分離。

科學(xué)家們似乎也認(rèn)同ATP在其中的作用。Picard表示，“人體必須對外界具有敏感性，而后在內(nèi)部做出反應(yīng)——這種能力的核心是能量。”研究表明，壓力過大的動物可能會抑制ATP的產(chǎn)生，并給包括細(xì)胞分裂在內(nèi)的多種生理過程造成損害。這種損害在海馬體中體現(xiàn)得尤其明顯，而大腦中的海馬體結(jié)構(gòu)正是處理記憶編碼、學(xué)習(xí)、情緒以及壓力處理的關(guān)鍵部位。海馬體的一項特別之處在于，即使是在成年哺乳動物體內(nèi)，也有證據(jù)表明其能夠不斷產(chǎn)生新的神經(jīng)元。

盡管線粒體在人體中廣泛存在，但其在不同組織甚至是不同細(xì)胞中往往呈現(xiàn)出不一樣的結(jié)構(gòu)與明確的功能多樣性，這種多樣性，也在線粒體損傷方面有所體現(xiàn)。正如德國海因里希·海涅大學(xué)的Carmen Menacho和Alessandro Prigione在2003年6月發(fā)表在《國際生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)雜志》上的論文所言，線粒體通常會被錨定在神經(jīng)元內(nèi)的關(guān)鍵位置，例如突觸附近，顯然是為了幫助它們發(fā)揮功能。線粒體效應(yīng)也有可能通過大腦中的非神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用，例如經(jīng)由鞘磷脂中包裹神經(jīng)元的少突膠質(zhì)細(xì)胞，以及負(fù)責(zé)支持神經(jīng)元健康的星形膠質(zhì)細(xì)胞等。神經(jīng)元有時候會將受損的線粒體傳遞給星形膠質(zhì)細(xì)胞來消除線粒體，星形膠質(zhì)細(xì)胞隨后會傳遞回健康的線粒體。而一旦過大的壓力破壞了大腦區(qū)域內(nèi)（如伏隔核）的此類過程，則有可能引發(fā)焦慮癥。

施以干預(yù)

Kalynchuk指出，精神病學(xué)需要新的治療藥物，通過對線粒體的針對性干預(yù)解救那些飽受壓力癥、焦慮癥或抑郁癥困擾的人們。她的實驗室正在研究一種名為「reelin」的大細(xì)胞外蛋白的潛在抗抑郁作用，reelin能夠為細(xì)胞遷移提供支架，并促進(jìn)細(xì)胞間通訊。在實驗動物中，壓力確實會降低動物體內(nèi)的reelin水平，而這種下降似乎源于線粒體的反應(yīng)。2020年1月發(fā)表的初步研究結(jié)果顯示，reelin在雄性老鼠體內(nèi)的測試確實發(fā)揮了良好的效果；Kalynchuk的小組還計劃驗證其在雌性老鼠體內(nèi)的作用。

Sandi的實驗室早在2017年就已經(jīng)證明，抗焦慮藥地西泮（安定）能夠增強(qiáng)大鼠線粒體的功能。她和同事們還在去年1月證明，增強(qiáng)線粒體的補(bǔ)充性（乙?；鵏-肉堿）能夠保護(hù)小鼠免受類似于人類的抑郁癥影響。她目前正在與制藥企業(yè)合作進(jìn)一步開展臨床前研究，探索可提高線粒體產(chǎn)量的療法，同時積極收集與線粒體功能相關(guān)的代謝物信息。

Picard則對開發(fā)針對線粒體的藥物療法持相對懷疑的態(tài)度。作為替代方案，他建議通過行為干預(yù)（例如運動）改善線粒體功能。他表示，運動才是“線粒體的最佳補(bǔ)劑”。

壓力這種元素非常復(fù)雜，無法歸結(jié)為單一原因或者簡單現(xiàn)象。杜克大學(xué)分子生理研究所的Matthew Hirschey懷疑，皮質(zhì)醇才是線粒體與壓力間關(guān)系的主要驅(qū)動力，當(dāng)然代謝機(jī)制也有影響，不過他強(qiáng)調(diào)這些還不是全部。他在一封采訪郵件中寫道，“線粒體對于健康的神經(jīng)功能當(dāng)然非常重要——神經(jīng)元是非?；钴S的細(xì)胞，需要大量能量才能產(chǎn)生動作電位，因此離不開線粒體的支持。但是，外界心理壓力到底是否以及如何影響神經(jīng)元線粒體的功能，目前還不太明確。”

對他而言最重要的是，證明線粒體在焦慮癥及壓力生理反應(yīng)中的實際作用。好在這一課題已經(jīng)吸引到越來越多的研究人員，他們將在未來幾年內(nèi)全力以赴沖擊這道難題。