研究表明，COVID-19可能分為六種不同類型，且分別對應各自的癥狀群。冠狀病毒能夠感染人體內(nèi)的多種器官，并導致各類癥狀。就在制藥企業(yè)研究疫苗的同時，美國橡樹嶺國家實驗室（ORNL）的Dan Jacobson領(lǐng)導的一組科學家團隊正在利用數(shù)據(jù)分析與可解釋AI工具，在ORNL的Summit超級計算機上對病毒進行系統(tǒng)生物學分析。最近，他們發(fā)表一篇關(guān)于COVID-19致病機制的論文，這項成果有望為患者帶來更具針對性的治療干預思路。

COVID-19重癥患者往往由于肺部無法吸入充足的氧氣而被迫使用呼吸機。研究人員們通過分析基因表達數(shù)據(jù)，使用系統(tǒng)生物學框架對COVID-19癥狀進行全面分析。在了解到人體的潛在機制及其對冠狀病毒的反應之后，他們成功得出一種對COVID-19癥狀加以解釋的理論。如果他們提出的機理模型最終被證明正確無誤，那么完全有望重新使用已經(jīng)獲得美國藥監(jiān)局批準的上市藥物治療COVID-19重癥病患。

Jacobson表示，“我們是系統(tǒng)生物學家，這也是我們一直以來看待世界的基本方式。我們嘗試從整體上了解導致表型結(jié)果的細胞當中、所有分子之間的相互作用。通過研究各組學層，包括基因組、種群、微生物群基因組及其基因、蛋白質(zhì)或代謝產(chǎn)物的表達，我們將對疾病本身及其伴生癥狀建立起更深層次的理解。總體而言，這種機理探索與對所處環(huán)境的研究，真正將COVID-19的病理機制引入整體性的系統(tǒng)方法。”

肺部將充滿“果凍”狀代謝物

研究人員使用ORNL橡樹嶺領(lǐng)導計算設施中的Summit與Rhea超級計算機對對照組內(nèi)各受感染個體的基因表達以及大規(guī)模統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)緩激肽有可能正是導致新冠病毒的主要致病機理。緩激肽是一種有助于控制血壓，但同時又會引發(fā)炎癥的肽。當緩激肽過量時，會導致血管擴張并引發(fā)滲透活動。最終，血管的持續(xù)滲漏將導致周邊組織內(nèi)發(fā)生嚴重積液。

Jacobson表示，“我們發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者體內(nèi)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）通路存在失衡，緩激肽受體不斷重新敏化的原因可能正在于此。RSA通路中的這種失衡，將在受體之上導致緩激肽的過量傳輸。此外，患者ACE基因中用于降解緩激肽的水平調(diào)節(jié)功能也有可能因此失衡?？梢钥吹?，緩激肽傳遞前端的關(guān)鍵負調(diào)節(jié)機能明顯弱化，進而令緩激肽分泌量增加，最終使緩激肽相關(guān)的生物信號呈現(xiàn)出螺旋狀失控。”

研究小組使用Summit超級計算機進行了25億次相關(guān)計算，并發(fā)現(xiàn)基因表達變化可能會觸發(fā)緩激肽的生成。其降低了可降解緩激肽或改變細胞表面受體感覺的酶的表達能力。緩激肽的逐步增加，最終會導致血管發(fā)生滲漏。

Jacobson指出，“其他器官也有可能受到相同機理的影響。我們在整個患者群體中觀察到各種各樣的發(fā)病癥狀，例如大量組織液從大腦血管中泄漏出來，進而導致一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。”

▲ 圖上方為正常血管，下方為受過量緩激肽影響的血管。通過比較可以看到，受到過量緩激肽影響的系統(tǒng)會有黃色液體滲漏出來，并將以紫色標記的免疫細胞被從血管中擠出

加強合作探索治療方案

此外，該研究小組還研究了維生素D結(jié)合位點與RAS緩激肽傳輸路徑中基因之間的關(guān)系。維生素D有助于調(diào)節(jié)RAS路徑，而維生素D缺乏癥與COVID-19重癥病例也有關(guān)聯(lián)。為此，需要臨床、制藥以及研究等領(lǐng)域的合作方聯(lián)合起來，共同研究維生素D在治療COVID-19患者中的實際作用。

Jacobson表示，“維生素D擁有一條有趣的鏈路，會影響到RAS通路的前端部分。它只是復雜系統(tǒng)中的組成部分之一，我們可能需要針對整個系統(tǒng)實施多種療法，借此打破級聯(lián)效應。換言之，單靠一項干預措施可能無法解決。但是，如果我們能夠理解其中各個組成部分，并有針對性地加以解決，相信我們能夠在療法層面建立起更強的信心。”

另一種潛在治療探索方向，在于重新利用美國藥監(jiān)局已經(jīng)批準的現(xiàn)有藥物，例如Danazol, Stanasolol, Icatibant, Ecallantide, Berinert, Cynryze, Haegarda等，借此減少緩激肽的信號傳遞數(shù)量，防止緩激肽風暴的不斷升級。這就要求該小組同制藥企業(yè)及臨床研究機構(gòu)等建立起合作伙伴關(guān)系，共同設計并實施正確的臨床試驗，了解如何應用不同類型的現(xiàn)有治療方法。

Jacobson指出，“除此之外，我們還從系統(tǒng)生物學的角度研究了SARS-CoV-2病毒本身，并認為在抑制該病毒本體方面同樣需要采用組合式策略，這類似于我們在對抗HIV病毒時采取的方法。我們可能需要服用多種不同藥物以控制病毒活動，后續(xù)可能需要立足患者與病毒兩個角度推動多種組合療法試驗。”

可解釋AI與超級計算的力量

Dan的團隊一直在有意識地為諸多研究領(lǐng)域構(gòu)建可解釋的AI工具。配合Summit超級計算機，使得團隊得以在較短的時間之內(nèi)檢查成規(guī)模的基因表達數(shù)據(jù)。大規(guī)模基因表達研究的一大核心難題，在于眾多采樣個體往往以不同的組織形式彼此關(guān)聯(lián)，因此需要強大的計算能力配合其他現(xiàn)有研究結(jié)果以解析數(shù)據(jù)內(nèi)蘊藏的信息。研究小組檢查了17000份來自不同個體及其器官的組織樣本，借此了解未感染個體中的正?；虮磉_形式。

▲ ORNL使用的IBM Summit超級計算機

Jacobson表示，“我們的靈感時刻源自一個普通的周日下午，當時大家正盯著不同的通路數(shù)據(jù)。我們對其中的RAS通路非常感興趣，因為冠狀病毒經(jīng)常會將其作為作用標靶。而在RAS通路背景下觀察COVID-19的表達數(shù)據(jù)時，單單是檢查不同類型的數(shù)據(jù)總量就讓我們望而卻步。”

使用系統(tǒng)生物學方法，同時配合可解釋AI與超級計算機以檢查潛在的環(huán)境與生物學指標，該小組得以探索極為廣泛的生物學項目，包括生物能源、微生物群落、心血管疾病、自閉癥、阿片類藥物成癮以及自然等。針對各類項目構(gòu)建的工具不僅能夠節(jié)約研究人員的時間，同時也在過程中增加了透明度并強化了準確性。通過高效運用各類可解釋AI工具，他們得以將研究中的創(chuàng)造性能力提升至全新的高度。