隨著新冠疫情的流行以及死亡人數(shù)的不斷增加，全球醫(yī)療行業(yè)已經(jīng)達(dá)成共識(shí)：這種病毒對(duì)老年群體更為致命。根據(jù)疾病控制與預(yù)防中心今年3月中旬發(fā)布的報(bào)告顯示，美國(guó)每10例因COVID-19感染死亡的病例中，就有8例為65歲以上的老人。

當(dāng)然，老年群體更可能出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)衰弱以及其他并發(fā)癥狀——這也是SARS-CoV-2（引發(fā)COVID-19感染的病毒）致死性中的兩大主要危險(xiǎn)因素。但科學(xué)家們同時(shí)認(rèn)為，引起生命危險(xiǎn)的另一個(gè)因素，很可能在于免疫系統(tǒng)能力隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)在普遍性衰退。在醫(yī)學(xué)層面，人們已經(jīng)意識(shí)到老年群體的免疫系統(tǒng)往往更難抵御感染。

在疫苗研究中，人們發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，人體對(duì)傳染病的抵抗力逐漸減弱。根據(jù)疾控中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，在2018年至2019年期間，季節(jié)性流感疫苗對(duì)約五分之三的17歲及以下青少年有效，但同樣的疫苗對(duì)50歲及以上成年人群體的有效率只有四分之一。

▲ 流感疫苗在不同人群內(nèi)對(duì)流感病毒感染的控制能力也各有區(qū)別。疫苗的有效性（接種疫苗的人群中被感染者與健康者之間的比值）隨年齡變化存在顯著波動(dòng)。美國(guó)疾控中心數(shù)據(jù)顯示，在2018年至2019年用于抵御甲型及乙型流感的疫苗測(cè)試中（包括針對(duì)2009年出現(xiàn)的甲型H1N1流感疫情以及目前仍廣泛存在的H1N1衍生毒株pdm09），不同年齡組的免疫效果差別巨大。

科學(xué)家們急于針對(duì)SARS-CoV-2病毒開(kāi)展疫苗試驗(yàn)。但賓夕法尼亞大學(xué)免疫學(xué)家Michael Cancro擔(dān)心，即使成功開(kāi)發(fā)出有效疫苗，冠狀病毒疫苗仍然很難為老年群體帶來(lái)理想的防護(hù)效果。

Cancro在最新一期《免疫學(xué)年鑒》 討論了免疫系統(tǒng)與年齡之間的相關(guān)性變化，他指出“我懷疑情況會(huì)變得更糟，至少不太可能好轉(zhuǎn)。”

科學(xué)家們正努力了解年齡變化對(duì)免疫系統(tǒng)造成的實(shí)際影響，希望借此更好地保護(hù)老年人免受當(dāng)前及未來(lái)各類(lèi)傳染病的侵害。這是個(gè)意義重大且相當(dāng)急迫的目標(biāo)。聯(lián)合國(guó)方面指出，到2030年，全球60歲以上成年人的數(shù)量將超過(guò)10歲以下兒童。除了當(dāng)前COVID-19的現(xiàn)實(shí)威脅之外，流感也是老年群體難以回避的一大風(fēng)險(xiǎn)：根據(jù)疾控中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，2018年至2019年之間，因流感死亡的群體內(nèi)有四分之三為65歲以上的老人。

下面來(lái)看研究人員們已經(jīng)確認(rèn)的部分事實(shí)。

疫苗是怎樣發(fā)揮作用的？

疫苗會(huì)以類(lèi)似于實(shí)際感染的方式刺激人體免疫系統(tǒng)——其中包含有引發(fā)疾病的微生物或病原體片段，可供免疫系統(tǒng)識(shí)別并減少引發(fā)重大致命性癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。最典型的例子正是季節(jié)性流感疫苗，由流感病毒片段制成。而小兒麻痹癥等其他疫苗則采用經(jīng)過(guò)滅活或者弱化的完整病毒或細(xì)菌結(jié)構(gòu)。

Cancro表示，“這基本上就是把病原體切成薄片或者小塊，看看能不能激發(fā)人體免疫系統(tǒng)的警覺(jué)。”

成功的疫苗能夠激活兩類(lèi)免疫細(xì)胞，分別為B細(xì)胞與T細(xì)胞。其中B細(xì)胞通過(guò)作為抗體的Y形分子覆蓋病原體，借此實(shí)現(xiàn)病原體滅活或者將其標(biāo)記為需要?dú)绲膶?duì)象。T細(xì)胞則負(fù)責(zé)實(shí)際殺死受感染細(xì)胞，并指導(dǎo)免疫系統(tǒng)內(nèi)其余部分的防御性運(yùn)作（包括指揮B細(xì)胞的活動(dòng)）。

那么T細(xì)胞的警報(bào)信號(hào)從何而來(lái)？這就要請(qǐng)出所謂抗原呈遞細(xì)胞了，此類(lèi)免疫因子會(huì)警告潛在威脅、吞噬大塊病原體、將其切成碎片并將碎片放置在自身細(xì)胞表面。鄰近的T細(xì)胞則據(jù)此快速分裂，數(shù)量可快速增加約1000倍。醫(yī)生們之所以能夠檢查頸部淋巴結(jié)腫來(lái)診斷病情，依靠的就是這一原理。

大多數(shù)活化B細(xì)胞及T細(xì)胞在遇到微生物或疫苗后會(huì)很快死亡，但也有一小部分會(huì)變成記憶細(xì)胞，在人體內(nèi)持續(xù)存留數(shù)年甚至數(shù)十年，負(fù)責(zé)防止未來(lái)發(fā)生相同類(lèi)型的感染。記憶反應(yīng)正是疫苗成功的標(biāo)志，代表著人體在接觸少量病原體后已經(jīng)獲得了將其識(shí)別并殺滅的能力。

免疫反應(yīng)如何隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生變化？

老年群體同樣會(huì)努力對(duì)抗從未接觸過(guò)的病原體，但效果卻不及年輕人。黃熱病就是個(gè)典型的例子，這是一種來(lái)自撒哈拉以南非洲及南美洲的特殊病毒。研究表明，來(lái)自其他地區(qū)的老年人（大多數(shù)人從未接觸過(guò)該病毒）需要耗費(fèi)更長(zhǎng)時(shí)間才能產(chǎn)生針對(duì)黃熱病疫苗的抗體，而且這些抗體在遏制病毒方面的效果也比較差。

斯坦福大學(xué)的免疫學(xué)家Jörg Goronzy表示，SARS-CoV-2病毒疫苗也可能遇到類(lèi)似的情況。“我們同樣需要為老年人接種這種他們從未接觸過(guò)的疫苗，免疫能力的形成恐怕也將相對(duì)更慢。”

隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫反應(yīng)減弱的原因可能多種多樣。一種是老年人體內(nèi)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體往往微調(diào)能力較差。當(dāng)B細(xì)胞活化并開(kāi)始分裂時(shí)，每一次分裂都會(huì)對(duì)抗體的基因進(jìn)行微調(diào)（突變）。這將產(chǎn)生具有相同抗體、但自身結(jié)構(gòu)又略有不同的細(xì)胞群——有點(diǎn)像同一旋律、不同編曲的音樂(lè)作品。

某些抗體版本要比其他版本更擅長(zhǎng)鎖定病原體，產(chǎn)生最高效的B細(xì)胞，根據(jù)相鄰T細(xì)胞的信號(hào)持續(xù)分裂并殺滅目標(biāo)。但隨著年齡的增長(zhǎng)，調(diào)節(jié)抗體中基因突變的基因會(huì)發(fā)生活性降低，這也許能夠解釋老年人為何抗體反應(yīng)比較乏力。

另外，雖然老年人也能夠存儲(chǔ)免疫細(xì)胞記憶，但往往難以應(yīng)對(duì)后續(xù)產(chǎn)生部分變化的衍生病原體。科學(xué)家們已經(jīng)證實(shí)，在面對(duì)一種新型病原體時(shí)，免疫系統(tǒng)的反應(yīng)能力往往弱于之前的原始反應(yīng)。之所以會(huì)發(fā)生這種情況，是因?yàn)樵谑状谓佑|后記憶單元就開(kāi)始發(fā)揮作用，并淹沒(méi)掉后續(xù)應(yīng)對(duì)過(guò)程中更精確的記憶。Cancro指出，“我們還不理解為什么會(huì)發(fā)生這樣的狀況，但事實(shí)的確如此。”

免疫學(xué)家將這種現(xiàn)象稱(chēng)為抗原性原罪，隱喻的當(dāng)然就是伊甸園中亞當(dāng)與夏娃的故事?？乖栽?qū)е氯梭w很難針對(duì)快速變異的病原體（例如流感）做出有效反應(yīng)。以1917年至1918年蔓延全球的西班牙流感為例，由此衍生出的H1N1流感病毒一直潛伏在我們身邊，且每年會(huì)增加約14種新的突變毒株。

另外，老年人面對(duì)新的感染或疫苗反應(yīng)時(shí)所能產(chǎn)生的T細(xì)胞也更少。專(zhuān)門(mén)研究衰老過(guò)程對(duì)T細(xì)胞影響的Goronzy表示，在20歲之后，人體通常會(huì)停止制造新的T細(xì)胞，而主要依靠現(xiàn)有細(xì)胞維持免疫系統(tǒng)。他把這種變化，比喻成缺失熟練工人的城市。

當(dāng)然，這些長(zhǎng)期存在的T細(xì)胞與青少年時(shí)期的T細(xì)胞也有不同。Goronzy小組及其同事的研究表明，老年人體內(nèi)的T細(xì)胞往往無(wú)法輔助B細(xì)胞或者轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期存在的記憶細(xì)胞。相反，老年人會(huì)產(chǎn)生臨時(shí)性T細(xì)胞，它們會(huì)在短暫爆發(fā)后快速死亡——換言之，這些細(xì)胞只能發(fā)揮臨時(shí)性的免疫作用，而無(wú)法帶來(lái)持久保護(hù)錁。

▲ 免疫細(xì)胞在老年人體內(nèi)不再靈活、不再多樣，并導(dǎo)致這類(lèi)人群無(wú)法針對(duì)新型疾病或保護(hù)性疫苗做出有效反應(yīng)。

如何改善疫苗在老年群體中的效果？

研究人員希望從Shingrix身上汲取經(jīng)驗(yàn)，這是一種水痘帶狀皰疹病毒疫苗，可遏制水痘及帶狀皰疹疾病。Shingrix于2017年獲得美國(guó)食品與藥物管理局審批，并獲得美國(guó)疾控中心推薦，普遍適用于50歲以上的成年人群體。

研究表明，該疫苗在預(yù)防70至79歲成年人群體的帶狀皰疹方面具有90%的有效率，而且對(duì)80歲以上人群也同樣有效。該疫苗的優(yōu)勢(shì)之一，在于能夠增強(qiáng)免疫記憶能力。接種Shingrix疫苗的老年人要比接種Zostavax疫苗的群體具有更強(qiáng)的T細(xì)胞記憶反應(yīng)。Zostavax疫苗是一種較早的帶狀皰疹疫苗，有效率僅為50%。與Zostavax不同，Shingrix在設(shè)計(jì)中包含刺激抗原呈遞細(xì)胞的分子，這些分子能夠復(fù)制病原體對(duì)抗原細(xì)胞的激活效果。

Cancro表示，“我們?cè)谂渲埔呙绲姆绞缴峡吹搅烁嘞胂罂臻g——要么模仿病原體的結(jié)構(gòu)，要么直接提供能激活免疫細(xì)胞的分子。”

研究人員們還在積極尋求年齡增長(zhǎng)對(duì)免疫流程的具體影響，并試圖逆轉(zhuǎn)其中的部分變化。在2018年的一項(xiàng)研究中，264位65歲及以上的成年人接受了實(shí)驗(yàn)性藥物治療，用于抑制隨年齡增長(zhǎng)而變得更加活躍的某些生化特征。經(jīng)過(guò)這類(lèi)藥物預(yù)處理的患者，較單獨(dú)使用流感疫苗的患者具有更強(qiáng)的抗體反應(yīng)——這表明老年人有望通過(guò)針對(duì)性疫苗獲得更佳免疫收益。

老年人該如何保護(hù)自己？

一種可行的方案，就是使用專(zhuān)門(mén)為老年人設(shè)計(jì)的流感疫苗。美國(guó)疾控中心并沒(méi)有特別指定，但目前在美國(guó)存在兩種僅向65歲以上人群供應(yīng)的疫苗。

其中之一為Fluzone高劑量型疫苗，其包含的劑量為標(biāo)準(zhǔn)流感疫苗的四倍。2014年的一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，在接受普通疫苗的老年人中有1.9%仍感染流感，但接種Fluzone的老年人感染率下降到1.4%。另一種選項(xiàng)為FLUAD，這是一種標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗，其中包含增強(qiáng)抗體與能夠激發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的其他成分——這一點(diǎn)與Shingrix疫苗類(lèi)似。

雖然不是100%有效，但這類(lèi)針對(duì)性疫苗仍能縮短康復(fù)時(shí)間并降低癥狀的嚴(yán)重程度。疾控中心發(fā)布的一項(xiàng)研究報(bào)告指出，2010年至2011年期間接種流感疫苗的50歲及以上成年人，因患流感而住院的風(fēng)險(xiǎn)能夠降低50%以上。另外，接種疫苗也能減少大家感染家人、朋友及同事的可能性，避免更多人因未接種疫苗或存在免疫抑制體征而罹患疾病。

Cancro最后總結(jié)道，“我自己每年都會(huì)接種疫苗，畢竟我已經(jīng)70歲了，屬于典型的高發(fā)人群。”